克雷格·沃特曼很高兴与家人过着日复一日、平静的生活，直到他的新邻居布莱恩搬进来，威胁到克雷格的安全。...

为了翻拍影史经典《狂蟒之灾》，格里夫（保罗路德 饰）和道格（杰克布莱克 饰）成立史上最穷剧组！在唯一一条演员蛇因伤下线后，他们决定深入亚马逊雨林捉蛇补位，却意外遇上真巨蟒，原本滑稽混乱的片场瞬间沦为致命险境。在蛇口之下四处逃窜的他们，最终是会全员殒命还是顺利杀青？...